Johnny Depp est né à Owensboro, dans le Kentucky, de Betty Sue, une serveuse, et de John Christopher Depp Sr., un ingénieur[4]. Il a également un frère, Danny, et deux s½urs (Christie qui est aussi sa manager personnelle et Debbie), et vient d'une famille allemande, Cherokee et irlandaise[5],[6]. Dans le livre « Johnny Depp : A Kind of Illusion » (ISBN 1-905287-04-6), son auteur déclare que la famille Depp serait liée au français Huguenot Pierre Deppe, ou Dieppe, qui s'était installé en Virginie vers les année 1700. Pourtant, l'acteur dit qu'il ne connait pas l'origine de son nom, mais précisera qu'il signifie « idiot » en allemand (c'est en réalité une insulte mineure qui signifie imbécile ou affamé)[7],[8].
Quand il prend goût à la musique en assistant à un spectacle de gospel que son oncle, un pasteur, a présenté dans une église, il rejoint alors le groupe The Flame, qui devient The Kids et fait la première partie de la tournée d'Iggy Pop. Deux ans plus tard, après avoir quitté l'école à l'âge de 15 ans, il se rend avec son groupe à Los Angeles, mais le groupe ne décolle pas et les membres doivent travailler en plus de leur activité artistique. Durant cette période, Depp est brièvement marié à la maquilleuse Lori Allison et vend des stylos par correspondance, sa femme lui présente alors Nicolas Cage. Ce dernier organise une rencontre avec son agent, ce qui débouche sur son premier rôle dans Les Griffes de la nuit de Wes Craven.
Johnny Depp décide ensuite de s'inscrire au Loft Studio à Los Angeles. Une fois sorti de l'école, il obtient quelques rôles de second plan ou de figuration, qui lui permettent de vivre correctement. Puis il décroche en 1987 le rôle principal de 21 Jump Street, série dont le succès le hissera sur un piédestal fragile. Après quatre saisons à interpréter Tom Hanson, il souhaite rompre avec son image « d'idole pour les adolescentes » véhiculée par la télévision, et réussit, avec l'aide de son agent, à rompre le contrat (par lequel il était tenu à tourner dans cinq saisons de la série) pour se tourner vers la carrière cinématographique qui lui tend les bras.
Il débute dans le satirique Cry-Baby de John Waters qui lance avec brio la carrière du jeune acteur. Tim Burton lui offre en 1990 le rôle de la consécration qui lui permet, par la même occasion, de rompre avec son image de jeune premier : Edward aux mains d'argent en 1991. Dès lors, il devient l'acteur de prédilection de Burton avec qui il tournera aussi Ed Wood en 1994, Sleepy Hollow en 1999, Charlie et la chocolaterie, Les noces funèbres, film d'animation, en 2005 et Sweeney Todd : Le diabolique barbier de Fleet Street en 2008. S'ensuivent d'autres collaborations moins remarquées qui tendent à lui donner l'image d'un acteur fuyant les grosses productions. Il tournera ainsi avec Jim Jarmusch dans Dead Man, 1995, Terry Gilliam dans Las Vegas Parano et le chaotique L'homme qui tua Don Quichotte qui donnera lieu au documentaire Lost in La Mancha (réalisé par Keith Fulton). En 1993, Emir Kusturica lui offre un rôle à la mesure de son talent dans Arizona Dream.
En 1997, il s'essaie à la réalisation avec The Brave, qui n'obtient pas le succès escompté malgré sa présentation au festival de Cannes.
Sa filmographie compte pour l'instant 47 films, il est donc difficile de la détailler. C'est en partie pour cela qu'il reçut, en 1999, un César d'honneur pour l'ensemble de son travail.
Le rôle de Jack Sparrow dans la trilogie Pirates des Caraïbes le fait découvrir à un autre versant du public. Le premier volet (La malédiction du Black Pearl) sort en 2003. Il retrouve ainsi son statut d'acteur bancable et déclencheur d'émeutes qui l'avait fait fuir le tournage de 21 Jump Street. Les films dans lesquels il tourne après cette date sont presque tous des succès au box-office. Mis à part, en 2004, Rochester, le dernier des libertins (The Libertine), dans lequel les fans de Jack Sparrow ne se sont probablement pas retrouvés. Le film parle en effet d'un célèbre poète ayant vécu au XVIIe siècle, débauché notoire et libre penseur, sous le règne du roi Charles II d'Angleterre. Les deux autres volets de son escapade dans le monde de la piraterie (Le secret du coffre maudit en 2006 et Jusqu'au bout du monde en 2007), viendront confirmer le succès du premier épisode. Succès plus que profitable pour le noyau dur de l'équipe, à savoir Johnny Depp, Orlando Bloom et Keira Knightley (acteurs), Gore Verbinski (réalisateur), Jerry Bruckheimer (producteur), et, bien entendu, la société Disney.
D'une manière générale, ses personnages atypiques ont en commun une certaine naïveté, timidité, une originalité et sont en décalage avec le commun des mortels.
Il fait une apparition dans le film Ils se marièrent et eurent beaucoup d'enfants d'Yvan Attal.
Compagnon de Vanessa Paradis depuis 1998, leur foyer est composé de deux enfants, Lily-Rose Melody (née en 1999) et Jack John Christopher III (né en 2002). Il a acheté à Hollywood une demeure dont "la légende" voudrait que ce soit celle où aurait vécu le Grand Bela Lugosi Dracula. Puis, suite à ses tournages à répétition dans les Caraïbes, il tombera "amoureux" d'une île qu'il eut les moyens d'offrir à sa famille comme lieu privilégié de vacances.
En [[2006 en musique|, il est apparu dans le clip posthume de Johnny Cash, God's gonna cut you down, ainsi qu'une trentaine d'autres artistes. Il apparaît à la fin 2006]] de la vidéo, jouant de la guitare.
